关键相互作用揭示SARS-CoV-2蛋白的强度

雷电竞网址美国能源部SLAC国家加速器实验室的科学家最近目睹了SARS-CoV-2病毒蛋白质Mpro在感染者体内切割一种名为NEMO的保护性蛋白质的时刻。如果没有NEMO，免疫系统对不断增加的病毒载量或新感染的反应就会变慢。

从SLAC的斯坦福同步辐射光源(SSRL)中汇集强大的x射线到蛋白质复合物的结晶样本上，揭示了Mpro如何在分子水平上攻击NEMO，因为它破坏了NEMO帮助我们的免疫系统通信的主要功能。
SLAC和斯坦福大学教授、联合资深作者Soichi Wakatsuki说:“我们看到病毒蛋白质切割NEMO就像锋利的剪刀剪薄纸一样容易。”“想象一下，当我们体内的优质蛋白质开始被切割成碎片时，会发生什么糟糕的事情。”
来自SSRL的图像显示了NEMO切割的确切位置，并提供了SARS-CoV-2 Mpro与人类蛋白质结合的第一个结构。

“如果你能阻断Mpro与NEMO结合的位点，你就能阻止这种切割一次又一次地发生，”SSRL的首席科学家和合著者Irimpan Mathews说。“阻止Mpro可以减缓病毒侵入人体的速度。解决晶体结构揭示了Mpro的结合位点，这是阻止这种蛋白质的第一步。”

NEMO是人体免疫系统保护性炎症反应的重要组成部分;当它被切断时，可以帮助病毒逃避先天免疫反应。研究人员说，德国机构的研究人员进行的另一项研究发现，Mpro的作用导致NEMO的丧失可能导致某些脑细胞受损，导致COVID-19患者出现神经系统症状。

“NEMO和Mpro的晶体结构为我们提供了目标，可以开发出阻止这些切割发生的治疗方法，”SLAC的科学家、共同第一作者米哈伊尔·阿里·哈米迪说。“虽然目前的抗病毒药物可以针对Mpro，但看到Mpro如何攻击NEMO的分子细节将有助于我们在未来随着Mpro的突变开发新的治疗方法。”

为了预测Mpro与NEMO的结合情况，研究人员使用了橡树岭领导计算设施的Summit超级计算机，将分子动力学模拟与五种机器学习模型相结合。他们应用量子化学发现，与其他主要冠状病毒相比，Mpro可能在SARS-CoV-2中具有最高的结合亲和力。

“通过一套计算方法，我们能够预测NEMO和Mpro之间最强的结合点，”共同第一作者、ORNL科学家Erica Prates说。“我们认为，这些热点的高结合亲和力有助于解释病毒在人类中的高适应性。”
Wakatsuki说，今后，生物医学行业可以利用这项研究来帮助建立更好的抑制剂药物，并了解其他蛋白质如何受到Mpro的影响。

“尼莫只是冰山一角，”他补充说。“我们现在可以研究在感染期间，当体内许多其他蛋白质被Mpro切割时会发生什么。”

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引用本文:M. A. Hameedi等人，自然通讯，2022年9月8日(10.1038 / s41467 - 022 - 32922 - 9）