通过学术界和工业界的合作，将微流体方法与细胞治疗制造集成

癌症是全球死亡的主要原因，每年有六分之一的人死于癌症。在英国，血液恶性肿瘤是第五种最常见的癌症诊断，在儿童中最常见。在过去十年中，我们目睹了癌症死亡率的下降以及治疗方案及其有效性的改善。然而，这种疾病在人口中仍然普遍存在，并将在老龄化社会中继续存在，增加本已紧张的医疗保健系统的负担。为了减少其影响，需要开发有效的治疗方法，产生持久的反应，能够迅速清除疾病，副作用最小。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞是一种新型的癌症疗法，病人的免疫细胞经过基因重组，获得了摧毁肿瘤的能力。这是一种自体方法，其中用于治疗的细胞来自患者本身(见图1)，而非异体方法，其中供体细胞用于产生可用于多个患者的疗法。基因改造是通过使用病毒载体实现的，将必要的基因传递到细胞中，然后细胞在其表面表达嵌合受体。当遇到肿瘤细胞特有的表面蛋白时，经过修饰的car会识别它，随后引发免疫反应，导致癌细胞死亡。早在2017年，监管机构就首次批准了这种疗法，目前又有五种疗法上市，另有数百种疗法正在进行临床试验。商业疗法都是针对血液癌症的;然而，针对其他类型肿瘤的CAR - T细胞也在研究中。这种对CAR - T细胞疗法发展的兴趣展示了其潜力，并为其作为标准疗法的实施带来了希望。

图1。自体CAR - T细胞制造。
要使CAR - T细胞应用于更广泛的患者群体，必须克服多个障碍。这种疗法的制造是一项复杂的任务，包括将患者的细胞运送到一个集中的生产设施进行加工和严格的质量控制评估，这两项工作都由高素质的工作人员进行。一旦释放，最终产品将被运回医院，在那里进行治疗。在临床试验期间提供这种治疗的大型研究型医院中心数量有限，因为它是一种新型和高度专业化的药物，经常导致患者材料或最终药品的长途运输。此外，由于这种治疗可能会导致严重的副作用，因此在住院环境中进行，增加了与之相关的经济负担。复杂的制造、对高素质员工的需求、广泛的运输物流和详细的安全要求，这些因素结合在一起，导致了高昂的治疗成本，最终限制了更广泛的患者群体的可用性。
加工和分析设备的自动化是降低制造成本的关键，此外还具有提高最终产品质量的潜力。半自动生物反应器已被引入CAR - T细胞生产;然而，它们仍然需要操作员的定期干预。质量控制目前单独进行;训练有素的科学家雷电竞网址对从生产环境中取出并在专门设备上处理的样品进行所需的分析分析，以告知产品特性。为了实现完全集成的制造过程，质量控制需要自动化和与生物反应器系统的集成。这也是美国食品和药物管理局(FDA)推荐的，作为其过程分析技术(PAT)计划的一部分。成功实施PAT;它能够监测产品质量，并将相关数据反馈到自适应过程控制。一旦达到这种自动化水平，CAR - T细胞制造就可以转向分散模式，在患者床边进行治疗，从而提高其可获得性和成本。
我在Autolus有限公司(一家致力于开发血癌治疗的细胞治疗公司)的工艺开发团队中担任工艺工程师，负责CAR - T制造工艺的开发和改进。它包括进行多个实验，以了解可变性的来源，以及如何将其最小化。为了收集所有这些信息，我使用了各种分析方法。这些工作通常是劳动密集型的，需要使用复杂的设备。在研究实验室中，使用复杂的方法来充分表征产品并识别其关键属性是合理的;然而，一旦转化到制造环境中，由于必须遵循严格的监管准则，这些方法需要花费更多的时间和精力。这就是为什么在没有人为干预的情况下，开发可靠地测量关键细胞特征的自动化系统是至关重要的。感谢1851年展览皇家委员会(RC 1851)提供的慷慨资金，我能够与一个学术中心合作，解决这些问题，并在Autolus有限公司的商业相关制造过程中实施潜在的解决方案。
具体来说，我的项目是研究评估CAR - T细胞质量的测试程序的自动化。为了实现这一目标，我正在与伦敦大学学院(UCL)的生化工程实验室合作，该实验室专门开发用于细胞培养应用的微流体设备。凭借其专有设计，他们开发了一种贴壁细胞灌注系统，能够在线监测细胞培养。通过这次合作，我可以开发必要的工程技能，将细胞分析集成到微芯片中，并将其与检测方法相结合，以获得可靠的结果。在Autolus获得的生物加工经验使我了解了与CAR - T细胞生产相关的参数，这将使我能够开发出适合行业需求的设备。其中一些与类似行业的典型测量方法有很大不同，例如生物制药(制药工业的一个分支，专注于利用细胞等生物系统开发和制造先进药物)，在生物制药领域，传感器的实施已经成功地监测了关键参数。为了能够开发有用的PAT，有必要了解定义其质量的产品的关键属性。
对于CAR - T细胞，细胞表面标记物的表达水平对于患者的治疗效果至关重要，因此必须进行测量。迄今为止，它是通过利用从研究环境中采用的金标准方法实现的;然而，这些通常是复杂的，手动操作，需要大量的样本操作。这些特性不适用于制造业，因为制造业需要以快速、可靠和一致的方式获得结果，以确保可以调整工艺参数以实现最佳工艺结果。利用微流控装置作为分析平台，可以严格控制流体和低样本输入，以获得相关结果，这是在自体环境中处理珍贵患者材料时特别重要的特性。此外，微流体技术可以很好地与参数量化所需的检测方法集成。通过自动化这种新型分析系统，结果将更快速地生成，提供更准确的过程信息(接近实时)，从而允许操作员做出更明智的决策(最终导致培养细胞质量的提高)。它还将为未来的工作奠定基础，实现能够根据所获得的数据做出决策的算法，使制造工作流程的自动化更进一步。
自动化分析设备的开发及其在CAR - T细胞制造过程中的应用有可能极大地提高工艺一致性，从而确保每批生产出高效的治疗产品。因此，该项目是自动化和增强过程控制的持续驱动的一部分，这与工业4.0愿景的要求一致。此外，它将减少在样品制备、操作和结果分析中操作员干预的需要，降低制造的总成本，因此使这些新颖的和潜在的高效疗法更广泛地应用。
在细胞和基因治疗这样一个新颖而迅速变化的领域，需要世界领先的创新者和行业之间进行有效的合作，以确保最合适的解决方案直接转化为现实应用。这个基于实施的项目将有效地推动CAR - T细胞处理的相关创新，以确保这些疗法处于癌症治疗解决方案的前沿。由RC 1851授予的工业奖学金使我能够建立这种合作，并领导一个与行业未来直接相关的项目，同时在世界领先的学术中心培训博士学位。这对我的学术实验室和工业合作伙伴都有好处，因为它允许知识和思想的交流，使研究更符合行业的需求，并确保在商业环境中实施新颖的解决方案。它提供了在现有临床制造过程中测试任何原型的机会，并将其与当前的行业标准进行比较，同时利用UCL生化工程系的研究设施和知识广度。额外的旅费和出席会议的资金使我能够在该领域建立网络，加深我对行业需求的理解，并促进进一步的合作。
有一件事似乎是肯定的:如果细胞和基因治疗领域要成为标准的癌症治疗，它需要优先考虑在整个产品生命周期中实施新技术，从新疗法开发开始，到生产，一直到供应链和剂量管理。只有采用这种全面的方法进行药物发现和实施，才能降低成本，加快监管机构对治疗方法的批准，并最终为我们的社会带来上述健康效益。有了1851工业奖学金，我既可以为这个企业做出贡献，也可以成为这个企业的一部分。